Candidosi orale nei bambini: eziologia e cause, sintomi clinici e diagnosi, trattamento e prevenzione.

Negli ultimi anni, la prevalenza delle malattie causate da microrganismi opportunistici è aumentata significativamente, con la candidosi orale che occupa un posto centrale. Studi rivelano che la flora fungina è presente in circa il 50% degli individui altrimenti sani. Inoltre, le infezioni fungine stanno assumendo un ruolo sempre più importante nei problemi di salute pediatrica. Questo aumento è legato ai progressi nelle tecnologie di cura neonatale, all'uso frequente e talvolta ingiustificato di antibiotici e ai farmaci con proprietà citotossiche o immunosoppressive utilizzati in terapia intensiva. Ulteriori fattori contributivi includono le sfide ambientali e l'alta morbidità complessiva tra i bambini.

Tra i pazienti pediatrici, specialmente nei neonati, la candidosi orale è l'infezione fungina più comunemente diagnosticata. I dentisti pediatrici devono essere ben informati nel riconoscere le sue manifestazioni cliniche, le tecniche diagnostiche, le opzioni di trattamento e le strategie di prevenzione.

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Etiologia e Cause della Candidosi. Specie di Candida

Le infezioni fungine sono tra le malattie umane più diffuse, con la candidosi che occupa una posizione di rilievo. Storicamente, la candidosi è stata descritta per la prima volta da Ippocrate, e il suo agente causale, Candida, è stato identificato da Langenbeck nel 1839. Negli ultimi due decenni, le infezioni fungine hanno mostrato un costante aumento globale, in particolare tra i neonati. I fattori chiave che contribuiscono a questa tendenza includono:

• L'adozione diffusa di tecnologie di assistenza avanzate per neonati prematuri e immunocompromessi.
• Uso frequente e spesso ingiustificato di antibiotici, che interrompe l'instaurazione della normale microbiota orale e intestinale nei bambini.
• Terapia intensiva con farmaci citotossici e immunosoppressori.
• Problemi ambientali e tassi elevati di morbilità infantile.

Le specie di Candida sono patogeni opportunistici, che prosperano in vari ambienti, incluso il corpo umano. Sebbene facciano parte della microbiota normale nel 40-50% della popolazione, la loro proliferazione eccessiva porta alla candidosi, una condizione che colpisce spesso la mucosa orale dei neonati.

Il genere Candida comprende più di 100 specie, delle quali circa 30 possono causare candidosi. Le principali specie patogene includono Candida albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. pseudotropicalis, C. stellatoidea, e C. glabrata.

Candida prospera in ambienti acidi (pH 5.8–6.5) a temperature di 30–37°C. Mostra una preferenza per l'epitelio squamoso stratificato a causa del suo contenuto di glicogeno. Inoltre, le specie di Candida producono enzimi che degradano proteine, lipidi e carboidrati, facilitando l'invasione dei tessuti.

Nonostante la loro ubiquità, i funghi Candida rimangono saprofiti in condizioni normali, con la loro patogenicità attivata da vulnerabilità dell'ospite come immunosoppressione o disbiosi.

Fattori di Rischio della Candidosi nei Bambini

La colonizzazione da parte di Candida inizia precocemente nella vita. L'infezione primaria può verificarsi in utero, durante il parto attraverso canali di nascita materni infetti, o tramite contatto postnatale con i caregiver. La rapida colonizzazione della cavità orale nei neonati è guidata da:

• Alte proprietà adesive della Candida.
• Risposte immunitarie immature (ad es., bassi livelli di immunoglobulina A e attività della lisozima).
• Mancanza di flora microbica stabilizzante nella cavità orale.
• Superfici mucosali vulnerabili con fattori protettivi ridotti.

Squilibrio Microbico. Disbiosi e le sue Conseguenze

La normale microbiota orale dei bambini rappresenta un sistema dinamico e integrato la cui stabilità qualitativa e quantitativa gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'omeostasi, in particolare attraverso la sua funzione nella resistenza alla colonizzazione. Il microbioma orale include aerobici e anaerobi facoltativi (ad es., Streptococcus mutans, Streptococcus salivarius, Streptococcus mitis, Neisseria saprofita, lattobacilli, stafilococchi, corynebatteri), anaerobi obbligati (ad es., Peptostreptococcus, Bacteroides, Fusobacterium, batteri filamentosi, actinobatteri) e flora transitoria.

Il ambiente unico della cavità orale—caratterizzato da un'esposizione costante a patogeni e un alto rischio di infezioni croniche—sottolinea il suo ruolo cruciale nella resistenza alla colonizzazione sistemica. In condizioni normali, le concentrazioni della flora microbica rimangono relativamente costanti, con una composizione definita: streptococchi (1.000.000–10.000.000 CFU/mL), lattobacilli (1.000 CFU/mL), stafilococchi (1.000 CFU/mL), specie di Candida (100 CFU/mL), e un'assenza di enterobatteri.

Quando l'equilibrio fisiologico tra fattori di resistenza e aggressione viene interrotto, può insorgere una disbiosi del tratto gastrointestinale (GI), spesso originata in una regione e diffondendosi ad altre. L'orofaringe, essendo altamente esposta a contaminazioni esterne, funge da sito chiave che influenza il microbiota a valle del tratto GI. Al contrario, i disturbi GI associati a disbiosi spesso portano a disbiosi orale, creando una relazione bidirezionale.

La disbiosi orale è definita da cambiamenti qualitativi o quantitativi nella microbiota normale a causa di fattori esterni o processi patologici, che portano a significative interruzioni nell'equilibrio sistemico.

Classificazione della Candidiasi

La candidiasi orale si manifesta in varie forme cliniche: acuta (pseudomembranosa, eritematosa (atrofica)) e cronica (iperplastica, erosiva-ulcerativa). 
Le classificazioni ICD-10 (Classificazione Internazionale delle Malattie, 10a Revisione) e ICD-11 (11a Revisione) per la candidiasi orale sono le seguenti:

ICD 10

• B37 Candidiasi

           o   B37.0 Stomatite candidosa

                   §  Mughetto orale

           o   Candidiasi di altri siti

                  §  Candidosa:

                           ▪ cheilite

                            ▪ enterite

           o   B37.9 Candidiasi, non specificata

                     §  Mughetto NOS 

ICD 11

• 01 Alcune malattie infettive o parassitarie
• Micotiche

            o   1F23 Candidosi

                            ▪ 1F23.0 Candidosi delle labbra o delle mucose orali

Patogenesi della Candidiasi Orale

La candidiasi orale, un'infezione opportunistica causata prevalentemente da Candida albicans, è un'infezione endogena risultante dalla capacità del lievito di sfruttare le difese dell'ospite indebolite. L'infezione progredisce attraverso tre fasi: adesione, colonizzazione e invasione. La patogenicità di Candida si basa sulla sua natura dimorfica, che consente una maggiore adesione attraverso le sue forme pseudofilamentose, specialmente in condizioni di alta umidità, elevato glicogeno e pH favorevole.

Nonostante ampie ricerche, rimangono domande sul perché alcune persone sviluppino infezioni croniche o ricorrenti mentre altre risolvano episodi acuti con un'immunità duratura. I principali fattori patogeni includono immunità compromessa (sia umorale che cellulare), soppressione dell'attività dei neutrofili e dei monociti, e sensibilizzazione agli allergeni di Candida.

Fattori che contribuiscono alla Candidosi Orale nei Bambini

Fattori Sistemici:

• Prematurità o postmaturità
• Complicazioni neonatali (ad es., aspirazione di liquido amniotico)
• Terapia antibiotica o radioterapica prolungata
• Interventi chirurgici
• Cessazione precoce o assenza di allattamento al seno
• Disturbi gastrointestinali (malassorbimento, infezioni acute)
• Immunodeficienze primarie/secondarie (ad es., HIV, neoplasie, pazienti trapiantati)
• Ipofunzione delle ghiandole salivari
• Allergie, anemia o disturbi metabolici

Fattori Locali:

• Infezioni materne da Candida
• Pratiche igieniche scadenti (ad es., ciucci o utensili contaminati)
• Mucosa orale immatura
• Traumi frequenti alla mucosa (meccanici o chimici)
• Diete ad alto contenuto di zucchero
• Igiene orale inadeguata

Bambini a Rischio di Candidosi Orale:

• Neonati prematuri
• Neonati nati da madri con candidiasi
• Bambini con infezioni respiratorie superiori ricorrenti
• Bambini immunocompromessi (ad es., HIV, neoplasie)
• Coloro che hanno condizioni gastrointestinali o respiratorie croniche

Candidiasi Pseudomembranosa Acuta. Caratteristiche Cliniche e Morfologiche

La candidiasi pseudomembranosa acuta colpisce tipicamente i neonati e gli individui immunocompromessi. È la forma più comune nei neonati, specialmente nei neonati e in quelli con immunità compromessa a causa di infezioni, prematurità o uso di antibiotici. Questa infezione può anche verificarsi a causa di inalatori di steroidi, risciacqui, gel e unguenti. La disfunzione delle ghiandole salivari e la bocca secca contribuiscono anche a questa condizione. Sebbene molti casi siano asintomatici, i pazienti che utilizzano steroidi topici per condizioni come il lichen planus erosivo o il pemfigo delle mucose spesso avvertono un notevole disagio.

La candidiasi pseudomembranosa acuta, o mughetto, è la forma più prevalente nei neonati, presentandosi come placche bianche o gialle simili a cagliata (macchie) sulla mucosa orale delle labbra, della lingua, delle guance e del palato. Queste macchie sono costituite da pseudofilamenti, filamenti e cellule di lievito di Candida, insieme a detriti di tessuti danneggiati, fibrina e cellule del sangue. La gravità della condizione può variare a seconda dell'estensione delle modifiche sistemiche e locali, variando da forme lievi a moderate e severe.

• Forma Lieve: Minimo disagio, placche rimovibili e rapida guarigione entro una settimana.
• Forme Moderate a Severe: Lesioni emorragiche estese dopo la rimozione delle placche su mucosa eritematosa, invasione fungina più profonda e sintomi sistemici come irritabilità, scarsa alimentazione e dolore.

Senzo un trattamento tempestivo, la candidosi pseudomembranosa acuta può progredire verso una forma atrofica.

Candidosi Eritematosa Acuta (Atrofica). Caratteristiche Cliniche e Morfologiche

Questa forma è meno comune nei bambini e può svilupparsi indipendentemente o come progressione dalla candidosi pseudomembranosa acuta. Il principale fattore scatenante è un effetto collaterale dei farmaci antibatterici o degli corticosteroidi inalati. I pazienti spesso segnalano secchezza e una sensazione di bruciore in bocca, difficoltà a muovere la lingua e sensibilità aumentata della mucosa orale a qualsiasi irritante. La condizione generale rimane invariata, anche se la percezione del gusto può essere alterata.

La mucosa è intensamente infiammata, di un rosso acceso, secca e lucida, rendendo difficile aprire la bocca liberamente. I pazienti possono avvertire dolore durante la conversazione, mangiando o durante l'esame dentale. L'esame della lingua rivela chiazze eritematose senza rivestimento o con depositi in pieghe profonde. La superficie dorsale della lingua, se coinvolta, appare di un rosso acceso. Il bordo rosso delle labbra è iperemico, gonfio e coperto da sottili squame grigie. Occasionalmente, si sviluppano croste, crepe o erosioni sulle labbra.

Candidiasi Iperplastica Cronica. Caratteristiche Cliniche e Morfologiche

Questa forma è spesso associata all'uso di farmaci citotossici, antibiotici, tubercolosi, malattie ematologiche, infezione da HIV, fumo o uso di protesi rimovibili. I pazienti possono lamentarsi di alterazione del gusto, dolore durante il consumo di cibi piccanti o acidi, sensazioni di bruciore e secchezza in bocca. Le erosioni possono causare un notevole disagio.

La mucosa è infiammata. Possono formarsi placche bianche di dimensioni variabili con un aspetto irregolare, "a ciottoli" sulla lingua e sulle guance. Col tempo, queste placche si appiattiscono e assumono una tonalità giallastra. Nei casi avanzati, si sviluppa un rivestimento grossolano di colore grigio-bianco, difficile da rimuovere. Sotto il rivestimento, spesso sono visibili erosioni sanguinanti. Nei casi che coinvolgono la lingua, può verificarsi una crescita papillare. Le placche si formano tipicamente sulla superficie dorsale della lingua, particolarmente nell'area romboidale, e possono diffondersi ad altre parti della cavità orale. A seconda dell'area colpita, possono essere osservate condizioni associate come glossite candidosica, cheilite, cheilite angolare (angoli della bocca screpolati), palatite o parotite.

Cheilite Angolare. Caratteristiche Cliniche e Morfologiche

La cheilite angolare, nota anche come cheilite candidosica, è un'infezione fungina che colpisce i tessuti agli angoli della bocca – tipicamente il bordo rosso delle labbra e la pelle circostante, e talvolta la parte mucosa delle labbra. Questa forma è comune nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni, in particolare quelli che succhiano il pollice, leccano eccessivamente le labbra o hanno carenze nutrizionali (ad es., carenza di riboflavina). L'umidità dei fluidi orali si accumula sulla pelle delle labbra e delle aree circostanti a causa della chiusura incompleta delle labbra, spesso causata dalla respirazione orale, dal tono indebolito del muscolo orbicolare delle labbra o da un disallineamento della mandibola. Questa umidità ammorbidisce la pelle, interrompendo la barriera fisica, creando un ambiente ideale per i funghi Candida (comunemente C. glabrata) per trasformarsi in una forma infettiva. Questa condizione è frequentemente osservata in individui con protesi dentarie mal adattate, salivazione eccessiva o carenze nutrizionali (ad es., vitamina B o ferro). L'area di infezione (tipicamente, entrambi gli angoli della bocca) diventa rossa e gonfia, con una caratteristica patina bianca, formando spesso una piega cutanea o, meno comunemente, una fessura. La mucosa nell'area colpita mostra un'infiltrazione minima e ha un aspetto grigio-biancastro. Nella profondità delle pieghe, possono essere osservate erosioni o fessure con bordi ben definiti. L'infezione può diffondersi alla pelle circostante, portando a infiltrazione, scolorimento rosato-rossastro e desquamazione.

Nei casi di cheilite angolare, i bambini possono avere difficoltà ad aprire la bocca e provare disagio durante i pasti, anche se la loro condizione generale di solito rimane invariata.

Tipicamente, le caratteristiche distintive della cheilite candidale angolare rendono la diagnosi piuttosto evidente. Tuttavia, se c'è un'elevata essudazione e la formazione di croste gialle, questo suggerisce un'alta attività batterica nel sito. Inoltre, se si forma una papula indolore all'angolo della bocca su una base solida, potrebbero essere necessari ulteriori esami per escludere o confermare la sifilide.

Diagnostica della Candidosi Orale nei Bambini

La diagnosi di candidosi nella mucosa orale viene stabilita sulla base di un chiaro complesso di sintomi clinici e confermata da risultati positivi di test micologici. A causa della vasta gamma di manifestazioni cliniche nei bambini, diagnosticare la candidosi solo dall'immagine clinica può talvolta essere difficile. In tali casi, vengono impiegati metodi diagnostici aggiuntivi, tra cui:

1. Esame microscopico del materiale patologico.
2. Valutazione quantitativa della colonizzazione fungina nei tessuti colpiti.
3. Identificazione di colture fungine isolate.
4. Test allergici intradermici con antigeni.
5. Studi sierologici.
6. Assay radioimmunologici e immunoenzimatici.
7. Diagnostica molecolare, come cromatografia e reazione a catena della polimerasi (PCR).

Nella pratica dentale, i primi due metodi sono i più comunemente utilizzati. L'analisi microscopica dei campioni prelevati da bambini colpiti rivela tipicamente gruppi di cellule ovali o rotonde in gemmazione con filamenti di pseudomicelio. La candidosi acuta è dominata da forme cellulari, mentre le forme croniche mostrano una predominanza di gruppi di pseudomicelio. Questi esami vengono ripetuti dinamicamente nel corso della malattia. Diverse specie di Candida presentano caratteristiche microscopiche distinte: Candida albicans forma filamenti di pseudomicelio spessi e corti, mentre Candida pseudotropicalis presenta filamenti sottili e corti.

Il materiale per il test di solito include raschiature o tamponi dalle aree colpite. La presenza di "forme vegetative" (cellule germinanti, pseudomiceli e miceli) serve come criterio per una diagnosi microscopica positiva. Tuttavia, i test micologici quantitativi, che valutano il conteggio delle colonie, sono essenziali per la conferma. Una soglia diagnostica è generalmente considerata superiore a 1.000 CFU (unità formanti colonia).

Trattamento della Candidosi Orale

Il trattamento della candidosi orale nei bambini prevede un approccio completo e individualizzato che include terapie locali e sistemiche mirate agli aspetti eziologici, patogenetici e sintomatici. Gli obiettivi del trattamento includono:

1. Identificare e ridurre i fattori di rischio.
2. Terapia antifungina adattata alla sensibilità del fungo, con dosaggio e durata precisi.
3. Normalizzare il microbioma orale.
4. Prevenire le recidive attraverso la terapia di mantenimento e la modulazione immunitaria.
5. Monitorare l'efficacia del trattamento tramite valutazioni cliniche e di laboratorio.

La terapia locale spesso prevede soluzioni antifungine, gel o spray, utilizzati per 2–3 settimane nei casi acuti e 3–4 settimane per gli antisettici. Il trattamento dovrebbe continuare per una settimana dopo la risoluzione dei sintomi. La terapia sistemica è riservata ai casi in cui l'infezione si diffonde oltre la cavità orale. Per il trattamento locale dei bambini con candidosi, si utilizzano tradizionalmente antisettici con un ampio spettro di azione antimicrobica, comprese le proprietà antifungine. Questi includono clorexidina (soluzione allo 0,05–0,1–0,2% per gargarismi e applicazioni, pastiglie e compresse), miramistina (soluzione allo 0,01%), preparati a base di iodio (iodonolo, povidone-iodio) e coloranti anilinici a base d'acqua (ad es., verde brillante, viola gentiano, blu di metilene, fucorcina). Tuttavia, i funghi dimostrano una rapida adattamento a questi agenti. L'effetto antifungino dell'uso di soluzione di bicarbonato di sodio al 2–5% per sciacqui orali e il trattamento di protesi acriliche o apparecchi ortodontici è meno efficace rispetto all'uso di clorexidina e preparati a base di polieni.

La terapia etiotropica è un elemento chiave nel trattamento completo dei pazienti con candidosi orale. Poiché la cavità orale potrebbe non essere l'unica area del corpo colpita dall'attività patogena dei funghi, i farmaci antifungini vengono prescritti non solo in forme topiche per l'applicazione sulla mucosa della bocca o sulla pelle attorno alla bocca, ma anche in forme che garantiscono un controllo antifungino sistemico.

Le linee guida moderne per il trattamento della candidosi orale nei bambini raccomandano agenti antifungini appartenenti ai gruppi degli antibiotici polienici, degli azoli e, meno frequentemente, degli echinocandini.

Gli antibiotici polienici agiscono legandosi all'ergosterolo nella membrana cellulare fungina, causando danni e lisi. A seconda della concentrazione, i polieni possono avere effetti fungistatici o fungicidi (in forme topiche) contro la maggior parte delle specie di Candida. Tuttavia, nel corso degli anni, molti ceppi hanno sviluppato una resistenza elevata a questi farmaci. Gli antibiotici polienici non si assorbono nel flusso sanguigno quando applicati sulle mucose o sul tratto gastrointestinale, non avendo quindi un effetto sistemico se assunti per via orale. Quando somministrati per via endovenosa, sono altamente efficaci ma moderatamente tossici nelle moderne formulazioni associate ai lipidi. La nistatina è disponibile come sospensione per il trattamento della cavità orale, compresse e unguenti per la pelle. L'amfotericina B è disponibile come unguento per la pelle e formulazione endovenosa. La natamicina è utilizzata come sospensione, gocce, crema e compresse.

I derivati degli azoli, inclusi gli imidazoli e i triazoli, bloccano gli enzimi nella cellula fungina che convertono il lanosterolo in ergosterolo della membrana. Di conseguenza, hanno un effetto fungistatico quando assunti sistemicamente e, a concentrazioni elevate, possono mostrare un effetto fungicida quando applicati localmente. Tutti gli azoli sono efficaci contro Candida albicans, sebbene la sensibilità vari per altre specie. I derivati degli imidazoli, in particolare i farmaci di prima e seconda generazione, sono utilizzati principalmente per il trattamento locale, incluso quello della cavità orale. Il clotrimazolo per uso orale è disponibile come soluzione per applicazioni e come pastiglie, con un'assorbimento minimo nel flusso sanguigno. Il miconazolo ha una tossicità notevole, quindi è approvato solo per l'uso in bambini oltre i 12 anni in forma di gel (si raccomanda di tenerlo in bocca fino a quando non viene inghiottito) e per via endovenosa. Il ketoconazolo, un imidazolo di terza generazione con attività antifungina comprovata, è utilizzato in bambini oltre i tre anni in forma di compressa, sebbene abbia un effetto anti-testosterone cumulativo.

I derivati del triazolo si differenziano dagli imidazoli in quanto metabolizzano più lentamente e hanno un impatto minore sulla sintesi degli steroli negli esseri umani. Il fluconazolo, un antifungino a bassa tossicità con alta attività contro C. albicans, C. guilliermondii, C. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefir e C. stellatoidea, è altamente biodisponibile (la sua efficacia quando somministrato per via endovenosa è paragonabile a quella delle compresse orali). La sua farmacocinetica, con concentrazioni nella saliva simili a quelle nel sangue, lo ha reso un trattamento di prima linea per prevenire e sopprimere l'attività di Candida nella candidosi orale e sistemica, inclusi i neonati. È disponibile in forma di compresse e soluzione endovenosa.

Il voriconazolo è efficace contro le stesse specie del fluconazolo (inclusi ceppi resistenti agli antibiotici polienici e ad altri azoli), così come C. krusei e C. glabrata. È raccomandato per la candidosi superficiale e profonda ed è disponibile sia per uso orale che parenterale. È approvato per i bambini oltre i due anni di età.

La terapia laser è emersa come un'opzione di trattamento aggiuntiva o alternativa per la candidosi orale, in particolare nei casi resistenti alle terapie convenzionali o nei pazienti con controindicazioni ai farmaci antifungini sistemici. L'uso dei laser nel trattamento della candidosi orale comporta effetti fototermici mirati per eradicare le colonie fungine e ridurre l'infiammazione, minimizzando al contempo i danni ai tessuti circostanti.

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Prevenzione della Candidiasi Orale

Identificare e ridurre i fattori di rischio per lo sviluppo e la progressione delle infezioni candidali nella cavità orale è un compito chiave nel trattamento degli episodi attuali e nella prevenzione delle recidive. Controllare i fattori di rischio modificabili, come mantenere una corretta igiene orale, trattare le infezioni della cavità orale, garantire una chiusura completa delle labbra, affrontare abitudini dannose e assistere con la xerostomia, è essenziale. I dentisti dovrebbero consigliare la famiglia del paziente su una nutrizione razionale. Per mantenere un equilibrio della flora orale normale, è importante ridurre l'assunzione di zuccheri, mentre il consumo regolare di prodotti lattiero-caseari ricchi di probiotici (ad es., bifidobatteri) può aiutare a sopprimere l'attività di Candida.

Le strategie di prevenzione affrontano gli aspetti epidemiologici e patogenetici della candidiasi orale:

• Mantenere una corretta igiene orale.
• Gestire e trattare le condizioni sottostanti, comprese le patologie ORL.
• Utilizzare antibiotici, corticosteroidi e citostatici con giudizio, abbinandoli a agenti antifungini profilattici quando necessario.
• Promuovere la resilienza immunitaria nei bambini vulnerabili.
• Incoraggiare uno stile di vita sano e condizioni ambientali pulite.

Per le madri in attesa, lo screening prenatale e il trattamento della candidosi urogenitale e orale sono essenziali, insieme alla sanificazione del canale del parto. Pratiche igieniche rigorose nelle sale parto, negli ospedali e nelle strutture per l'infanzia sono fondamentali per controllare la diffusione della malattia. L'uso razionale degli antibiotici e un'adeguata integrazione probiotica dopo la terapia antimicrobica possono anche aiutare a prevenire la candidosi.

Infine, l'educazione pubblica gioca un ruolo vitale nel dissuadere l'uso improprio di antibiotici ad ampio spettro, che possono portare a disbiosi e candidosi.

La candidosi orale e la disbiosi servono come marcatori clinici significativi di squilibri sistemici più ampi, evidenziando l'intricata connessione tra salute locale e sistemica. Una prevenzione e gestione efficaci richiedono di affrontare sia le vulnerabilità sistemiche che i fattori di rischio locali.

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