Il ruolo delle alterazioni microcircolatorie nella patogenesi dell'osteonecrosi associata ai bifosfonati

Con l'invecchiamento progressivo della popolazione, aumenta la quota di malattie associate all'età, tra cui l'osteoporosi. Inoltre, il principale metodo di trattamento dell'osteoporosi sono i farmaci che migliorano il metabolismo del tessuto osseo, i bifosfonati. Tuttavia, il loro utilizzo può essere accompagnato da effetti collaterali a lungo termine, tra cui l'osteonecrosi della mandibola. In questo articolo viene presentata una rassegna della letteratura moderna sul ruolo autonomo delle alterazioni della microcircolazione come uno dei meccanismi importanti nello sviluppo dell'osteonecrosi associata ai bifosfonati.

Con l'invecchiamento progressivo della popolazione, aumenta la quota di malattie associate all'età, tra cui l'osteoporosi, che colpisce oltre 200 milioni di persone nel mondo. Secondo le statistiche, in Russia l'osteoporosi viene diagnosticata nel 33,8% delle donne e nel 26,9% degli uomini di età pari o superiore a 50 anni, mentre nel 43,3% delle donne e nel 44,1% degli uomini si riscontrano segni di osteopenia.
Il principale metodo di trattamento dell'osteoporosi sono i bifosfonati. Il principale meccanismo della loro azione è l'inibizione dell'attività degli osteoclasti e, di conseguenza, la riduzione della riassorbimento del tessuto osseo. I bifosfonati sono farmaci che migliorano il metabolismo del tessuto osseo. Tuttavia, il loro utilizzo può essere accompagnato da effetti collaterali a lungo termine, che includono complicazioni precoci e tardive (rinviate), in particolare l'osteonecrosi della mandibola.

Osteonecrosi medicamentosa della mandibola - un serio problema medico, con cui spesso si confrontano i chirurghi maxillo-facciali e medici di altre specialità. Oltre all'aspetto medico, questa malattia compromette significativamente la qualità della vita dei pazienti che ricevono bisfosfonati a causa della malattia di base. Considerando che la frequenza di assunzione di questi ultimi e, di conseguenza, dell'osteonecrosi da bisfosfonati aumenta di anno in anno, la rilevanza di questa malattia continuerà a crescere.
Uno dei meccanismi importanti nello sviluppo dell'osteonecrosi associata ai bisfosfonati (OAB) è, in diversi studi, chiamato il ruolo autonomo delle alterazioni della microcircolazione. Tuttavia, non sono stati condotti studi sistematici in questa direzione.

La compromissione del flusso sanguigno come importante meccanismo dell'osteonecrosi da bisfosfonati (OAB) è stata discussa già nel lavoro pionieristico di R.E.Marx (2003), in cui è stata descritta l'osteonecrosi della mandibola insorta a seguito dell'introduzione dei bisfosfonati. In questo lavoro, questa necrosi è stata chiamata "avascular". Il concetto di "osteonecrosi avascolare" era stato utilizzato in precedenza in traumatologia, e questo tipo di necrosi si verifica frequentemente nella testa del femore, dove il meccanismo legato alla compromissione della circolazione sanguigna è considerato predominante, indipendentemente dalla causa, incluso l'osteonecrosi atraumatica. E.V.Ilyinykh et al. (2013) chiamano anche l'osteonecrosi avascolare "osteonecrosi ischemica".

È interessante notare che solo un anno prima della descrizione dell'osteonecrosi avascolare da bifosfonati, S.Agarwala (2002) menziona l'uso dei bifosfonati nel trattamento combinato dell'osteonecrosi avascolare della testa del femore. Attualmente si trova anche un riferimento a questo metodo di trattamento (S.Agarwala, 2018), così come a rari casi di osteonecrosi del piede e della gamba (S.Agarwala, 2019).

La riduzione del flusso sanguigno nell'area maxillo-facciale in caso di osteonecrosi avascolare è osservata anche oggettivamente, utilizzando metodi diagnostici di ricerca. Infatti, nello studio della pressione arteriosa nelle arterie labiali (superiore e inferiore) e nelle arterie facciali mediante angiotensometria a compressione transilluminante, nei pazienti con osteonecrosi della mandibola sono stati ottenuti dati su un significativo deterioramento della vascolarizzazione delle mandibole, e questo metodo è proposto da M.M.Valiev e collaboratori (2018) per la diagnosi precoce dell'osteonecrosi.
Negli studi sperimentali sono stati ottenuti dati anche sull'inibizione del flusso sanguigno osseo sotto l'azione dei bifosfonati. Nella valutazione del letto vascolare nella mandibola di ratti con un modello di osteonecrosi da bifosfonati a diversi tempi, dopo l'estrazione di un dente mediante micro-CT, è stato osservato che l'introduzione di acido zoledronico (AZ) portava a un ispessimento dei grandi vasi, ma a una diminuzione del numero di vasi più sottili e piccoli, necessari per un adeguato apporto sanguigno a quest'area dell'osso. Inoltre, i vasi dei ratti che ricevevano AZ presentavano un grado di anastomosi e ramificazione inferiore, il che porta anche a una riduzione della troficità.

In un lavoro simile, durante la modellazione dell'osteonecrosi da bisfosfonato, sono stati ottenuti dati tramite micro-CT che mostrano una significativa riduzione del flusso ematico osseo nella zona di sviluppo dell'osteonecrosi dopo l'estrazione di un dente. In questo caso, l'estrazione di un molare nei ratti del gruppo di controllo, che ricevevano soluzione salina, è stata accompagnata da iperemia. Il ruolo della compromissione del flusso ematico nel patogenesi dell'osteonecrosi è supportato anche da altri autori, che osservano paresi, deplezione e persino necrosi dell'endotelio, che portano a un'insufficiente irrorazione del tessuto e allo sviluppo di osteonecrosi asettica.

Tuttavia, alcuni dati suggeriscono che i BF influenzano il flusso ematico in modo sistemico, non solo nell'area della mandibola. Così, nella valutazione dello stato della microcircolazione nel periostio dell'osso tibiale durante ischemia/reperfusione dell'arto nei ratti, che in precedenza avevano ricevuto ZK, è stata notata un'aumento dell'adesione dei leucociti durante la reperfusione nelle venule periostali. Gli autori hanno ipotizzato che l'introduzione di ZK sia accompagnata da una reazione infiammatoria più pronunciata, che potrebbe avere un significato nel patogenesi della BON. Pertanto, i dati letterari suggeriscono un danno all'endotelio sotto l'influenza dell'acido zoledronico, che porta successivamente a una compromissione della circolazione sanguigna.

Per confermare il ruolo dell'endotelio sotto l'influenza dei bifosfonati, abbiamo condotto uno studio sulla vasodilatazione endotelio-dipendente e sullo stato del flusso sanguigno osseo nella mandibola dei ratti dopo l'introduzione dell'acido zoledronico. Il flusso sanguigno è stato studiato mediante dopplerografia laser e ad ultrasuoni ad alta frequenza nell'area del parodonto, mentre la vasodilatazione endotelio-dipendente è stata valutata nella mucosa orale dei ratti mediante l'applicazione di una soluzione al 3% di acetilcolina. Abbiamo osservato che l'introduzione dell'AZ per 3 e 6 settimane porta a una riduzione della reazione vascolare endotelio-dipendente, nonché a una diminuzione del flusso sanguigno nel tessuto osseo della mandibola. Supponiamo che sia il danno all'endotelio e il conseguente disturbo della trofismo dei tessuti del parodonto a costituire meccanismi importanti nello sviluppo dell'osteonecrosi da bifosfonati. A scopo di ulteriore prova del ruolo del disturbo del microcircolo nello sviluppo dell'ONB, abbiamo utilizzato l'anticoagulante sulodexide sia per prevenire l'osteonecrosi che per studiarne l'influenza sulla reattività dei vasi e sullo stato della microcircolazione nel parodonto intatto.

L'introduzione del sulodexide ha portato non solo a una riduzione dell'intensità dell'osteonecrosi, ma anche a un miglioramento dello stato del flusso sanguigno, poiché è stata parzialmente ripristinata la reattività dei microvasi della mucosa all'applicazione di acetilcolina e il flusso sanguigno nel tessuto osseo è stato praticamente completamente ripristinato. I dati che abbiamo ottenuto confermano anche il ruolo del componente vascolare nello sviluppo dell'osteonecrosi da bisfosfonati. I possibili meccanismi dell'azione positiva del sulodexide non sono solo il suo debole effetto anticoagulante, ma anche l'influenza sullo stato del glicocalice endoteliale e la riduzione dell'intensità della disfunzione endoteliale.

Un altro meccanismo che spiega la riduzione della vascolarizzazione nell'uso dei bisfosfonati è il loro effetto antiangiogenico. Così, in vitro sono stati ottenuti dati che il zoledronato inibisce la proliferazione della cultura delle cellule endoteliali umane e accelera la loro apoptosi. L'effetto antiangiogenico dei bisfosfonati si manifesta a livello sistemico. Così, nel lavoro di D.Sharma (2016) è stato osservato che i bisfosfonati contenenti azoto in vitro alterano la differenziazione delle cellule staminali pluripotenti placentari in cellule endoteliali, il che rappresenta un'azione specifica non correlata all'effetto tossico dei bisfosfonati. Secondo gli autori, tale azione di questi ultimi è parte di un impatto negativo complessivo sull'angiogenesi e compromette la guarigione delle ossa in caso di lesioni, inclusa l'osteonecrosi. L'importanza delle cellule endoteliali nella patogenesi dell'osteonecrosi sembra essere critica, poiché nell'esperimento su ratti, nella modellazione di questa patologia, le iniezioni nella gengiva attorno all'area di lesione di cellule endoteliali precoci e tardive hanno portato a un effetto positivo significativo, manifestato da una rapida guarigione e da un volume minore di necrosi. In questo caso, l'effetto delle cellule endoteliali precursori, indipendentemente dal loro grado di maturità, è stato significativamente più pronunciato rispetto all'introduzione di cellule staminali mesenchimali, il che indica la specificità del danno endoteliale da parte dei bisfosfonati.

I dati sull'azione antiangiogenica dei bisfosfonati sono stati ottenuti anche in studi clinici. Così, una riduzione significativa (circa doppia) del livello del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) anche dopo la prima somministrazione di zoledronato o pamidronato, secondo gli autori, è un predittore dello sviluppo successivo dell'ON. Tuttavia, la riduzione del livello di VEGF non può essere considerata un indicatore affidabile dell'osteonecrosi. Nel lavoro sperimentale di K.L. Marino et al. è stato dimostrato che nei ratti con un modello di ON il livello di VEGF nel sangue quattro settimane dopo l'estrazione di un dente era significativamente più alto rispetto al gruppo di controllo. Gli autori hanno ipotizzato che l'apporto sanguigno nella zona di guarigione nel gruppo sperimentale fosse insufficiente, quindi l'espressione di VEGF continuava ad aumentare, e che ciò fosse causato dall'assenza di citochine rilasciate, che dovrebbero formarsi con una normale attività osteoclastica. Questi dati non smentiscono il ruolo della compromissione dell'apporto sanguigno come fattore nello sviluppo dell'osteonecrosi, ma sollevano interrogativi sul ruolo del VEGF come marcatore di alterazioni vascolari.

Si presume che il meccanismo d'azione antiangiogenico dei bisfosfonati sia in parte simile al meccanismo della loro azione anti-riassorbitiva, cioè attraverso l'inibizione dell'attività della farnesil-pirofosfato sintasi (FPPS), un enzima chiave nella via mevalonico, tuttavia sono anche in grado di inibire l'attività delle cellule endoteliali attraverso una via indipendente da FPPS. Secondo J.Lechner et al. (2021), sebbene l'effetto antiangiogenico dei bisfosfonati sia importante nel trattamento delle metastasi ossee e delle neoplasie maligne nelle stesse ossa, “il rovescio della medaglia” è il fatto che, analogamente all'azione dei glucocorticoidi e degli estrogeni, i bisfosfonati sono “stressori ischemici e ipossici” per le ossa, causando una ristrutturazione del metabolismo del tessuto osseo della mandibola e portando a una compromissione della microcircolazione nel compartimento midollare, principalmente a causa di trombosi e infarti nel bacino dei singoli rami dell'arteria nutritiva.

È necessario notare che l'effetto antiangiogenico dei bisfosfonati si manifesta in modo diverso a seconda dell'età. Negli esperimenti sui topi è stato dimostrato che nei topi giovani (età 4 settimane) trattati con ZK non si verifica inibizione dell'angiogenesi; piuttosto, è stata osservata un'aumento del numero di piccoli vasi nella metafisi dell'osso tibiale. Negli adulti questo non è stato osservato. Considerando che i bisfosfonati sono utilizzati principalmente in persone di mezza età e anziane, l'effetto antiangiogenico dei bisfosfonati per la fascia di età più avanzata è significativo. Pertanto, i dati attuali indicano il ruolo importante della compromissione della circolazione regionale nello sviluppo della ONJ. Sebbene la teoria antiangiogenica non possa spiegare completamente perché la necrosi ossea associata ai BF non si osservi generalmente in altre ossa, tranne che nelle mandibole.

Conclusione

Nonostante tutti i meccanismi studiati nella letteratura moderna sullo sviluppo dell'osteonecrosi non siano mutuamente esclusivi, è evidente che la compromissione della microcircolazione rappresenta un anello importante nella patogenesi dell'osteonecrosi e che intervenire su questo anello permette di prevenire lo sviluppo dell'osteonecrosi. Un ruolo particolare nel danneggiamento dei vasi del letto microcircolatorio è svolto dalla disfunzione e dal danno endoteliale sotto l'influenza dei bisfosfonati.

Elenco delle fonti

1. Avanesov A.M., Sedov Y.G., Demina V.A., Mordanova O.S. Analisi della letteratura sugli studi randomizzati riguardanti le possibilità di interventi odontoiatrici nei pazienti in terapia con bisfosfonati e i rischi di sviluppo dell'osteonecrosi della mandibola // Vestn. RNCRR. - 2018. - n. 4. - pp. 88-99.
2. Aleeva M.M., Urakova E.V., Leksin R.V. Osteonecrosi della mandibola da bisfosfonati: fattori di rischio e caratteristiche del trattamento // Pract. med. - 2017. - n. 8 (109). - pp. 13-17.
3. Arslanova A.A., Yarmukhmetova L.I., Dianova D.G. Possibilità di utilizzo dei bisfosfonati contenenti azoto per la farmacoterapia dell'osteoporosi // Znanstvena Misel. - 2019. - n. 11-1(36). - pp. 35-38.
4. Belovol A.N., Knyazkova I.I. Bisfosfonati nel trattamento dell'osteoporosi // Clin. farmacol. e ter. - 2014. - Vol. 23, n. 5. - pp. 75-79.
5. Belyaeva I.B. Efficacia, sicurezza e aderenza al trattamento con bisfosfonati endovenosi nell'osteoporosi post-menopausale // RMJ. - 2021. - Vol. 29, n. 4. - pp. 74-77.
6. Belyaeva I.B., Mazurov V.I., Chudinov A.L. Principi moderni di diagnosi e terapia dell'osteoporosi post-menopausale: focus sui bisfosfonati // Med. sovet. - 2020. -
   n. 11. - pp. 146-153.
7. Valieva M.M., Nesterov O.V., Urakova E.V. et al. Diagnosi precoce delle osteonecrosi della mandibola da bisfosfonati // Pract. med. - 2018. - n. 7-2. - pp. 26-29.
8. Vlasov T.D., Lazovskaya O.A., Shimanski D.A. et al. Glicocalice endoteliale: metodi di ricerca e prospettive di applicazione nella valutazione della disfunzione endoteliale // Circolazione regionale e microcircolazione. - 2020. - Vol. 19, n. 1 (73). - pp. 5-16.
9. Dedukh N.V. Osteoporosi: meccanismo d'azione terapeutica dei bisfosfonati e prospettive cliniche // Trauma. - 2013. - Vol. 14, n. 2. - pp. 36-40.
10. Ilyinikh E.V., Barskova V.G., Lidov P.I., Nasonov E.L. Osteonecrosi. Parte 1. Fattori di rischio e patogenesi // Reumatologia moderna. - 2013. - Vol. 7, n. 1. - pp. 17-24.
11. Melnikova S.Yu., Popovich Ya.A., Spevak E.M., Christoforando D.Yu. Frequenza di occorrenza dell'osteonecrosi da bisfosfonati (analisi dei dati d'archivio) // Internaz. rivista scientifica studentesca. - 2016. - n. 4 1. - pp. 120-121.
12. Mikhaylov E.E., Benevolenskaya L.I. Epidemiologia dell'osteoporosi e delle fratture // Guida all'osteoporosi. - Mosca: BINOM, 2003. - pp. 10-53.
13. Mostovoy S.O., Shulgin V.F., Peshkov M.V. Studio patomorfologico degli effetti collaterali dell'azione degli aminobisfosfonati sull'osso mandibolare di ratti bianchi di laboratorio // Morfologia clinica ed esperimentale. - 2017. - n. 1 (21). - pp. 41-47.
14. Petrosyan A.L., Zubareva A.A., Yagmurov O.D., Chefu S.G., Kutukova S.I. et al. Utilizzo del sulodexide per la prevenzione dell'osteonecrosi medicamentosa della mandibola nei ratti // Odontoiatria russa. - 2020. - Vol. 13, n. 1. - pp. 3 11.
15. Petrosyan A.L., Zubareva A.A., Yagmurov O.D., Chefu S.G., Kutukova S.I. et al. Utilizzo del sulodexide per la prevenzione dell'osteonecrosi medicamentosa della mandibola nei ratti // Odontoiatria russa. - 2020. - Vol. 3, n. 1. - 3-11. Doi: 10.17116/rosstomat2020130113.
16. Petrosyan A.L., Kutukova S.I., Chefu S.G. et al. Sulodexide come scelta per la prevenzione dell'osteonecrosi da bisfosfonati // Almanacco medico di Smolensk. - 2018. - n. 4. - pp. 118-120.
17. Petrosyan A.L., Kutukova S.I., Chefu S.G., Kosach S.A., Kosach G.A. et al. Cambiamenti nella microcircolazione nell'area del parodonto dei ratti sotto l'influenza dell'acido zoledronico // Giornale fisiologico russo intitolato a I.M. Sechenov. - 2019. - T. 105, n. 4. - pp. 473-480.
18. Sogacheva V.V., Semkin V.A. Osteonecrosi della mandibola da bisfosfonati // Odontoiatria. - 2022. - n. 6. - pp. 85-90.
19. Khelminskaya N.M., Magomedov M.M., Goncharova A.V. et al. Esperienza di un approccio interdisciplinare alla diagnosi e al trattamento dei pazienti con osteonecrosi da bisfosfonati della mascella superiore // Vestn. otorinolaringol. - 2019. - Vol. 84, n. 5. - pp. 44-47.
20. Abu-Id M.H., Warnke P.H., Gottschalk J. et al. “Bocche bisfosfonate” - fattori di rischio alti e bassi per l'osteonecrosi della mascella indotta da bisfosfonati // J. Craniomaxillofac. Surg. - 2008. - Vol. 36, n. 2. - pp. 95-103.