Identificazione dei fattori prognostici per lo sviluppo di sialadenite nei pazienti sottoposti a radioiodoterapia

Introduzione. La terapia con iodio radioattivo è un metodo moderno per il trattamento delle patologie della tiroide. Il suo utilizzo è possibile sia in caso di neoplasie maligne che di tireotossicosi. Tuttavia, questa metodologia presenta complicazioni sotto forma di alterazione della funzione delle ghiandole salivari, che provoca secchezza nella cavità orale, il suo ingrossamento e sindrome dolorosa. L'obiettivo della nostra ricerca era identificare i fattori di rischio per lo sviluppo di alterazioni funzionali delle ghiandole salivari nei pazienti sottoposti a terapia con iodio radioattivo.

Materiale e metodi. È stato condotto uno studio retrospettivo aperto, multicentrico e non randomizzato, che ha incluso 61 pazienti sottoposti a terapia con iodio radioattivo per malattie della tiroide. In 33/61 pazienti non sono stati registrati segni di sviluppo di sialadenite durante e dopo la terapia con iodio radioattivo. In ventotto pazienti (28/61) è stata riscontrata un'alterazione delle ghiandole salivari durante la terapia in corso. È stata effettuata un'analisi statistica dei dati relativi a sesso, età, diagnosi clinica principale, stadio della malattia principale, dose ricevuta di I131, presenza o assenza di sialadenite, tempo di sviluppo della sialadenite.

Risultati. Nell'analisi dei dati ottenuti è emerso che i fattori sfavorevoli indipendenti che aumentano il rischio di lesioni delle ghiandole salivari nei pazienti che hanno ricevuto almeno una seduta di terapia con iodio radioattivo sono stati: sesso femminile (p=0,0219; OR 10,38: 95% CI 1,40–76,84) e età di 61 anni o meno (p = 0,0004; OR 1,04: 95% CI 1,02–1,06). La mediana della dose cumulativa totale del radiofarmaco non ha mostrato significatività nell'analisi multifattoriale.

Conclusione. Lo sviluppo di sialadenite cronica in seguito alla terapia con iodio radioattivo è una patologia multifattoriale. Questa patologia richiede un monitoraggio dinamico e misure preventive, in particolare per il gruppo a rischio (sesso femminile e età di 61 anni o meno).

Introduzione

La terapia con iodio radioattivo è uno dei metodi di trattamento delle patologie della ghiandola tiroidea. Alla base di questa metodologia c'è la comprensione dei meccanismi di trasporto dell'I131 dal sangue attraverso il Na-I-simportatore nell'epitelio follicolare della ghiandola tiroidea. Tuttavia, durante questo trattamento è possibile che si verifichino alterazioni della funzione delle ghiandole salivari, a causa del funzionamento degli stessi meccanismi e dell'accumulo fisiologico del radiofarmaco in esse. La frequenza di sviluppo di sialadenite cronica dopo terapia con I131 raggiunge il 67%.

La perdita della funzione delle ghiandole salivari e la formazione di una sindrome dolorosa influiscono sulla qualità della vita dei pazienti e possono portare a disturbi nella loro vita sociale.

La secchezza costante della bocca rende difficile la formazione del bolo alimentare e la conversazione, e contribuisce anche allo sviluppo di cambiamenti patologici nella mucosa orale e al danneggiamento dei tessuti duri dei denti.

Attualmente, ci sono solo pochi lavori che analizzano i fattori di rischio per lo sviluppo della patologia delle ghiandole salivari. Negli articoli vengono considerati indicatori di dose cumulativa, sesso, età, persino nazionalità; alcuni studi si concentrano solo su indicatori soggettivi del paziente, come la secchezza della bocca. Tuttavia, finora non sono stati identificati metodi di prevenzione di questa complicazione. Si raccomanda l'uso di amifostina, selenio, vitamine A e E, dieta stimolante la salivazione, massaggio delle ghiandole salivari. I dati sull'efficacia di queste metodologie, sulle varianti del loro utilizzo, così come sulla dipendenza dello sviluppo della disfunzione delle ghiandole salivari dalla dose del farmaco assunto, sono contraddittori.

Pertanto, l'obiettivo della nostra ricerca era identificare i possibili fattori prognostici di rischio per lo sviluppo di sialadenite nei pazienti sottoposti a terapia con iodio radioattivo per malattie della tiroide.

Materiale e metodi

È stato condotto uno studio retrospettivo aperto, multicentrico e non randomizzato, che ha incluso un totale di 61 pazienti. Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia con iodio radioattivo per malattie della tiroide presso il reparto di trattamento radiocirurgico con radionuclidi del Centro scientifico medico di radiologia A.F. Tsyba – filiale del FGBU "NMITC di radiologia" del Ministero della Salute della Russia, nel periodo dal 2000 al 2022. In 33/61 pazienti non sono stati registrati segni di sviluppo di sialadenite durante e dopo la terapia con iodio radioattivo. Ventotto pazienti (28/61), nei quali è stata riscontrata una lesione delle ghiandole salivari durante la terapia, sono stati inviati alla clinica di chirurgia maxillo-facciale dell'FGBOU VO PSPbGMU intitolata a I.P. Pavlov del Ministero della Salute della Russia per lesioni delle ghiandole salivari dopo la terapia con iodio radioattivo nel periodo dal 2017 al 2022. A scopo di ulteriore analisi, tutti i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi a seconda della presenza o assenza di segni clinici di lesione delle ghiandole salivari. I pazienti del gruppo 1 (principale; 28 pazienti) presentavano segni di lesione delle ghiandole salivari, mentre i pazienti del gruppo 2 (controllo; 33 pazienti) non presentavano alcuna lesione delle ghiandole salivari.

I pazienti hanno effettuato un esame standard (lamentele, anamnesi della malattia e della vita, palpazione delle ghiandole salivari, esame della cavità orale), scintigrafia per valutare l'accumulo del radiofarmaco nelle ghiandole salivari.

In presenza di segni clinici di patologia delle ghiandole salivari, è stata inizialmente eseguita un'ecografia delle ghiandole salivari e del sistema linfatico della testa e del collo, nonché una sialoendoscopia dei dotti del sistema delle ghiandole salivari per determinare le alterazioni funzionali delle ghiandole salivari.

Le variabili studiate erano sesso, età, diagnosi clinica principale, stadio della malattia principale, dose ricevuta di I131, presenza o assenza di sialadenite, tempo dall'inizio della terapia con radionuclidi fino allo sviluppo della sialadenite.

I principali criteri di inclusione dei pazienti nello studio erano:

1. Possibilità e consenso a firmare il modulo di consenso informato per partecipare allo studio.

2. Età dei pazienti – superiore ai 18 anni.

3. Esecuzione della terapia con iodio radioattivo per malattie della tiroide.

I principali criteri per l'esclusione dei pazienti dallo studio erano:

1. Presenza registrata di qualsiasi condizione concomitante in fase di subcompensazione e decompensazione.

2. Presenza di malattie delle ghiandole salivari prima della radioterapia con iodio radioattivo.

3. Presenza di qualsiasi evento avverso dopo il trattamento con radionuclidi, non risolto fino al grado 1 di tossicità, determinato secondo la scala CTCAE ver. 5.0 (ad eccezione del coinvolgimento delle ghiandole salivari).

Nella prima fase dell'analisi statistica è stata effettuata una verifica delle variabili quantitative per la normalità della distribuzione utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Nel caso in cui i dati seguivano una distribuzione normale, la statistica descrittiva delle variabili è stata effettuata utilizzando la media aritmetica e la deviazione standard (M±SD), mentre nel caso in cui i dati non seguivano una distribuzione normale – utilizzando la mediana e l'intervallo interquartile (Me [Q25–Q75]).

Il confronto delle variabili numeriche con distribuzione normale è stato effettuato utilizzando il test t di Student; nel caso di deviazione dalla distribuzione normale, il confronto delle variabili indipendenti è stato effettuato tramite il test di Mann – Whitney, il confronto delle variabili dipendenti – tramite il test di Wilcoxon.

Il confronto di grandi gruppi di pazienti per frequenza di occorrenza di un attributo nominale è stato effettuato utilizzando il test z (con correzione di Yates per la continuità), il test χ2 (con correzione di Yates per la continuità); il confronto di gruppi di pazienti di piccole dimensioni (5 o meno) – utilizzando il test esatto di Fisher.

Al fine di identificare il valore predittivo dei fattori considerati, è stata condotta un'analisi ROC con costruzione delle curve ROC, calcolo dell'area sotto la curva (AUC) e determinazione del livello di sensibilità (percentuale di veri positivi) e specificità (percentuale di veri negativi). Con l'analisi ROC è stata determinata la soglia ottimale di ciascuno degli indicatori studiati (“punto cut-off”); l'ottimalità della soglia scelta è stata determinata tramite l'indice di Youden (Youden’s J index).

L'analisi dello sviluppo della lesione delle ghiandole salivari in seguito a RYT è stata condotta utilizzando la procedura di Kaplan-Meier. Il confronto delle curve di sviluppo degli eventi è stato effettuato utilizzando il test log-rank e anche attraverso la costruzione di un modello di regressione di Cox utilizzando come metodo di stima della regressione la tecnica di esclusione passo-passo (Backward) (a seconda del modello statistico scelto).

Il trattamento statistico dei dati è stato effettuato utilizzando il pacchetto di programmi statistici applicati STATISTICA® (StatSoft, ver. 12.0), il pacchetto di programmi statistici MedCalc® (ver. 20.118) e il programma Microsoft® Excel (ver. 16.16.12).

Risultati della ricerca

Inizialmente è stata condotta un'analisi delle caratteristiche generali dei pazienti. Il Gruppo 1 era composto dal 3,57% di uomini e dal 96,43% di donne, di età compresa tra 21 e 77 anni, con un'età media di 59,54±13,75 anni (IC 95% 45,20–55,87). Il Gruppo 2 era composto dal 39,39% di uomini e dal 60,61% di donne, di età compresa tra 26 e 82 anni, con una mediana di età di 68 anni [59,75–75,00]. Nel Gruppo 1 c'era un numero significativamente maggiore di donne rispetto al gruppo di controllo (p = 0,0010) e tutti i pazienti del Gruppo 1 erano significativamente più giovani rispetto ai pazienti del Gruppo 2 (di controllo) (p = 0,0001).

Nell'analisi della dose totale ricevuta del radiofarmaco nel trattamento del primo gruppo di pazienti, la mediana della dose, dopo la quale i pazienti di questo gruppo hanno sviluppato danni alle ghiandole salivari, è stata di 3,86 Gbq [3,50–4,00] (e la dose totale cumulativa variava da 2,56 a 6,77 Gbq), che era significativamente inferiore rispetto al gruppo di controllo – p < 0,0001.

La dose totale cumulativa ricevuta nel trattamento dei pazienti del gruppo di controllo era significativamente maggiore, variando da 37,00 a 100,00 Gbq, e la mediana della dose ricevuta era di 51,90 Gbq [42,80–74,00] senza segni di sviluppo di danni alle ghiandole salivari.

Nell'esecuzione dell'analisi ROC, sono stati ottenuti modelli significativi per determinare l'influenza sul rischio di sviluppo di danni alle ghiandole salivari in relazione al sesso dei pazienti, alla loro età e alla dose totale ricevuta (Gbq) (vedi figura).

Sulla base dei valori soglia identificati attraverso l'analisi ROC condotta, è stata effettuata un'analisi univariata del loro impatto sul rischio di sviluppo di lesioni delle ghiandole salivari nei pazienti durante o dopo la terapia con radioiodio.

Senza considerare l'influenza reciproca, tutti i parametri analizzati hanno avuto un impatto statisticamente significativo sul rischio di sviluppo di lesioni delle ghiandole salivari nei pazienti durante o dopo la terapia con radioiodio: sesso, età e dose totale di terapia con radioiodio.

Tuttavia, al fine di determinare il vero valore prognostico dei fattori considerati nello sviluppo di lesioni delle ghiandole salivari nei pazienti, tutti i parametri significativi sono stati inclusi in un modello multifattoriale dei rischi proporzionali di Cox (vedi tabella). Nel modello, che valuta l'impatto dei fattori considerati sui tempi di insorgenza delle lesioni delle ghiandole salivari dopo almeno una seduta di terapia con radioiodio, sono stati inclusi i seguenti parametri: sesso, età dei pazienti con un valore soglia non superiore a 61 anni e dose totale accumulata di terapia con radioiodio con un valore soglia non superiore a 6,77 Gbq. In generale, il modello costruito ha mostrato significatività statistica: p<0,0001, e la qualità del modello costruito era buona.

L'analisi multifattoriale condotta ha permesso di stabilire che i fattori indipendenti che hanno un'influenza negativa statisticamente significativa sul rischio di sviluppo di lesioni delle ghiandole salivari nei pazienti che hanno ricevuto almeno una seduta di terapia con iodio radioattivo erano il sesso femminile e un'età di 61 anni o meno.

Discussione

Lo sviluppo della disfunzione delle ghiandole salivari durante l'ablazione con iodio radioattivo è un problema attuale per i pazienti, poiché si trovano in età lavorativa, conducono una vita sociale attiva e hanno tempi di sopravvivenza prolungati. Attualmente non esiste un chiaro algoritmo di prevenzione e trattamento di questa patologia, pertanto l'identificazione dei fattori di rischio potrebbe essere un anello nella creazione di un algoritmo di prevenzione di questa complicanza. Il danno alle ghiandole salivari può manifestarsi sia in forma acuta che svilupparsi nel tempo, anche dopo una singola somministrazione del farmaco [10, 11, 12]. Nell'analisi dei fattori senza influenza reciproca è emerso che le disfunzioni delle ghiandole salivari possono verificarsi con una dose superiore a 3,86 Gbq. Questo è confermato da studi di vari autori che hanno determinato le funzioni delle ghiandole salivari in condizioni di scintigrafia. Alcuni autori hanno osservato che con una dose di 3,7 Gbq o inferiore, un possibile fattore limitante per il danno alle ghiandole salivari era l'attivazione dei loro meccanismi compensatori interni. Poiché la dose terapeutica di I131 è calcolata individualmente per ogni paziente e dipende dal volume della ghiandola tiroidea, dal tipo e dallo stadio della malattia sottostante, si può affermare che l'esecuzione di un trattamento con una dose superiore a 3,86 Gbq dovrebbe allertare i medici praticanti e, nell'ambito dell'algoritmo per l'identificazione di eventi avversi, dovrebbero essere condotte ulteriori ricerche sulle ghiandole salivari.

Nell'analisi delle fonti letterarie è emerso che la maggior parte degli studi si è concentrata su un solo fattore, indipendentemente dagli altri, e alcuni autori hanno studiato pazienti con xerostomia già sviluppata prima dell'introduzione dei radiofarmaci: ad esempio, xerostomia registrata solo in base alle sensazioni soggettive del paziente [4, 5, 6]. Nel nostro studio abbiamo condotto un'analisi multifattoriale che ha mostrato che i veri fattori di rischio possono essere il sesso femminile e l'età di 61 anni o meno.

Conclusione

Pertanto, i risultati ottenuti indicano che le donne di età pari o inferiore a 61 anni sono maggiormente soggette allo sviluppo di sialadenite a seguito della terapia con iodio radioattivo. È quindi necessario distinguere questi pazienti in un gruppo separato con un fattore di rischio aumentato per complicazioni e condurre ulteriori tipi di analisi sotto forma di scintigrafia dinamica e ecografia delle ghiandole salivari nella fase pre-ospedaliera per valutare lo stato primario del paziente. La mediana della dose cumulativa totale di terapia con iodio radioattivo, dopo la quale è possibile lo sviluppo di lesioni delle ghiandole salivari in questo gruppo, è stata di 3,86 Gbq [3,50–4,00], anche se non ha mostrato significatività nell'analisi multifattoriale, nell'analisi unifattoriale aumentava il rischio di sviluppo di sialadenite.

È necessario anche un monitoraggio dinamico per minimizzare lo sviluppo di patologie ostruttive delle ghiandole salivari, nonché l'esecuzione di sialoendoscopia per ridurre la formazione di strutture del dotto.

A.Ya. Razumova, S.I. Kutukova, A.I. Yaremenko, E.V. Borodavina, N.L. Petrov

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